Dupilumab for Treatment of Food-Dependent, Exercise-Induced Anaphylaxis: Report of One Case / 中国医学科学杂志(英文版)

Food-dependent, exercise-induced anaphylaxis (FDEIA) is a potentially life-threatening disorder that often occurs with exercise, and patients typically have eaten a specific food within hours before disease onset. This disease is exceedingly rare, with a prevalence of 0.02%. No well-recognized prevention or treatment strategy has been available for FDEIA except avoiding triggers strictly. Here we report an 11-year-old boy with a history of recurrent anaphylaxis of unknown etiology more than 10 times within two years. As the anaphylactic symptoms had not been controlled after traditional treatments, the patient was given subcutaneous injection of dupilumab seven times within 33 weeks. During dupilumab treatments, the patient was exposed to culprit mushrooms plus exercises at least twice a month but without notable anaphylaxis. Thus, Dupilumab may improve the allergic reactions in FDEIA patients.

Response characteristics of tislelizumab combined with chemotherapy in first-line treatment of locally advanced or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer / 中华肿瘤杂志

Objective: To investigate the response characteristics of patients with locally advanced/metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (nsq-NSCLC) treated with tislelizumab in combination with chemotherapy in the first line. Methods: Patients with nsq-NSCLC who achieved complete or partial remission after treatment with tislelizumab in combination with chemotherapy or chemotherapy alone in the RATIONALE 304 study, as assessed by an independent review board, were selected to analyze the response characteristics and safety profile of the responders. Time to response (TTR) was defined as the time from randomization to the achievement of first objective response. Depth of response (DpR) was defined as the maximum percentage of tumor shrinkage compared with the sum of the baseline target lesion length diameters. Results: As of January 23, 2020, 128 patients treated with tislelizumab in combination with chemotherapy achieved objective tumor response (responders), representing 57.4%(128/223) of the intention-to-treat population, with a TTR of 5.1 to 33.3 weeks and a median TTR of 7.9 weeks. Of the responders (128), 50.8%(65) achieved first remission at the first efficacy assessment (week 6), 31.3%(40) at the second efficacy assessment (week 12), and 18.0%(23) at the third and subsequent tumor assessments. The percentages of responders who achieved a depth of tumor response of 30% to <50%, 50% to <70% and 70% to 100% were 45.3%(58/128), 28.1%(36/128) and 26.6%(34/128), respectively, with median progression-free survival (PFS) of 9.0 months (95% CI: 7.7 to 9.9 months), 11.5 months (95% CI: 7.7 months to not reached) and not reached (95% CI: 11.8 months to not estimable), respectively. Tislelizumab plus chemotherapy were generally well tolerated in responders with similar safety profile to the overall safety population. Conclusion: Among responders to tislelizumab in combination with chemotherapy for nsq-NSCLC, 82.0%(105/128) achieves response within the first two tumor assessments (12 weeks) and 18.0%(23/128) achieves response at later (18 to 33 weeks) assessments, and there is a trend toward prolonged PFS in responders with deeper tumor response.

Eculizumab, a successful treatment for atypical postpartum hemolytic-uremic syndrome: a case report / Eculizumab, un tratamiento exitoso en el síndrome hemolítico-urémico atípico puerperal: un caso clínico

Atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) is a rare entity characterized by the association of acute kidney failure, thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia due to the dysregulation of the alternative pathway of the complement system. It is included within the thrombotic microangiopathies. The following aHUS was developed in the immediate puerperium in the context of severe preeclampsia. The patient was a primiparous woman of 30+1 weeks who required hospitalization for anticonvulsant and hypotensive treatment, and who underwent an emergency cesarean section due to a pathological cardiotocographic pattern. 36 hours after delivery, the patient presented with sudden dyspnea and cognitive deterioration, progressing in a few hours to renal and multiorgan failure. Blood test showed severe anemia, thrombopenia and hypertransaminemia. In view of the fast evolution and severity, it was decided to treat with Eculizumab, although the scientific evidence was very poor. Aside from the supportive treatment performed in the Intensive Care Unit, the patient was successfully treated with Eculizumab, with favorable evolution over the following months and restoration of kidney function, although need for chronic hypotensive treatment remained.

El síndrome hemolítico-urémico atípico (SHUa) es una entidad rara caracterizada por la asociación de insuficiencia renal aguda, trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática debido a la desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento. Se incluye dentro de las microangiopatías trombóticas. Se presenta un SHUa que se desarrolló en el puerperio inmediato en el contexto de una preeclampsia grave. La paciente era una primípara de 30+1 semanas que requirió hospitalización para tratamiento anticonvulsivo e hipotensor, y a la que se le practicó una cesárea de urgencia por un patrón cardiotocográfico patológico. A las 36 horas del parto, la paciente presentó una disnea súbita y un deterioro cognitivo progresivo, que evolucionó en pocas horas a un fallo renal agudo y multiorgánico. La analítica mostró anemia severa, trombopenia e hipertransaminemia. Ante la rápida evolución y gravedad, se decidió tratar con Eculizumab, aunque la evidencia científica era escasa. Aparte del tratamiento de soporte realizado en la Unidad de Cuidados Intensivos, la paciente fue tratada con éxito con Eculizumab, con evolución favorable en los meses siguientes y restablecimiento de la función renal, aunque se mantuvo la necesidad de tratamiento hipotensor crónico.

Uso de anticuerpos monoclonales en adultos con COVID-19 en un hospital público de Honduras / Use of monoclonal antibodies in adults with COVID-19 in a public hospital of Honduras

Antecedentes: La pandemia de COVID-19 ha provocado una crisis de salud pública mundial, creando incertidumbre sobre su tratamiento. El Tocilizumab (TCZ), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa como antagonista del receptor de Interleucina 6 (IL-6), ha sido utilizado en enfermedades inmunológicas y en pacientes críticos por COVID-19. Objetivo: Describir el uso de TCZ en pacientes adultos hospitalizados por COVID-19 en Hospital María Especialidades Pediátricas (HMEP), agosto 2020-marzo 2021. Métodos: Estudio descriptivo, retrospectivo. Fuente de datos: expedientes clínicos. Criterios de inclusión: Adulto mayor de 18 años, manejo hospitalario por COVID-19, con TCZ y expediente clínico completo. Criterios de exclusión: Haber recibido TCZ en otro hospital. Se utilizó estadística descriptiva y se realizó análisis de sobrevida de Kaplan & Meier para comparar las probabilidades de sobrevida según edad, con un nivel se significancia p<0.05. Resultados: Se analizaron 104 expedientes clínicos. La mediana de edad de los pacientes fue 57 años (RI=44-67), la edad fue mayor en los pacientes fallecidos; 60% (62/104) del sexo masculino. Los pacientes mostraron mejoría en parámetros clínicos y laboratoriales, como descensos en frecuencia respiratoria y frecuencia cardíaca, aumento de linfocitos y descenso de Proteína C Reactiva (PCR). El análisis de sobrevida de Kaplan & Meier mostró que la probabilidad de vivir en estos pacientes disminuye conforme aumenta la edad. Discusión: Los resultados de este estudio coinciden con los encontrados a nivel internacional, avalando el uso de TCZ en pacientes críticos por COVID-19...(AU)

Guía práctica de seguimiento y manejo del paciente con asma grave tratado con biológicos / Practical guide for the follow-up and management of patients with severe asthma treated with biologics

El manejo del asma grave descontrolada con biológicos es un área de extrema dificultad, dada la escasez de información respecto a los criterios de inicio de los mismos, las variables a evaluar para determinar la eficacia y seguridad de su manejo, los puntos de corte para determinar el momento oportuno para cambiar o agregar otro biológico y el proceso para disminuir o retirar los esteroides. Esta revisión incorpora la información más reciente y realiza una propuesta con base en ella.

The management of severe uncontrolled asthma with biologics is an area of extreme difficulty given the scarcity of information regarding their starting criteria, the variables to be evaluated to determine the efficacy and safety of their management, the cut-off points to determine the timing to change or add another biological and the process to decrease or withdraw steroids. This review incorporates the latest information and makes a proposal based on it

Tratamiento con tocilizumab en amiloidosis AA: informe de casos y revisión de la literatura / Tocilizumab treatment in aa amyloidosis: case report and literature review

Introducción: la amiloidosis AA puede ser una complicación de ciertos trastornos inflamatorios crónicos, aunque entre el 21% y 50% puede ser idiopática. No existe un tratamiento específico. El tocilizumab, dirigido contra el receptor de IL-6 y orientado a disminuir la producción de SAA, podría ser eficaz. Métodos: en este estudio informamos datos de 6 pacientes con amiloidosis AA tratados con tocilizumab monoterapia subcutáneo en el período 2011-2018. Los criterios de valoración principales fueron la mejora clínica y bioquímica de los órganos afectados y los parámetros bioquímicos marcadores de inflamación. Resultados: el riñón estaba afectado en todos los pacientes, manifestándose con caída del filtrado glomerular y síndrome nefrótico. La hemorragia digestiva se presentó en un paciente y otro tenía afectación pulmonar en la biopsia. Luego del posterior al tratamiento, todos mejoraron el hematocrito, la albúmina sérica y el índice de masa corporal. El SAA disminuyó en 5 pacientes. Un paciente mejoró su función renal, mientras 4 se mantuvieron estables. Tres pacientes disminuyeron los valores de proteinuria. Conclusión: el tratamiento con tocilizumab podría ser eficaz en el tratamiento de los pacientes con amiloidosis AA. (AU)

Introduction: AA amyloidosis can be a complication of certain chronic inflammatory disorders, although between 21% and 50% can be idiopathic. There is no specific treatment. Tocilizumab, directed against the IL-6 receptor and aimed at decreasing SAA production, could be effective. Methods: in this study, we report data from 6 patients with AA amyloidosis treated with subcutaneous tocilizumab monotherapy between the period 2011-2018. The main endpoints were the clinical and biochemical improvement of the affected organs and the biochemical parameters markers of inflammation. Results: the kidney was affected in all patients, manifesting with a fall in glomerular filtration rate and nephrotic syndrome. Gastrointestinal bleeding occurred in one patient and another had lung involvement on biopsy. After treatment, all improved hematocrit, serum albumin, and body mass index. SAA decreased in 5 patients. One patient improved his kidney function, while 4 remained stable. Three patients decreased proteinuria values. Conclusion: treatment with tocilizumab could be effective in the treatment of patients with AA amyloidosis. (AU)

Análise de Custo-Efetividade da Terapia com Evolocumabe em Pacientes com Alto Risco de Eventos Cardiovasculares no Contexto do SUS - Brasil / Cost-Effectiveness Analysis of Evolocumab Therapy in Patients at High Risk of Cardiovascular Events in the Context of the Brazilian Unified Health System

Resumo Fundamento: Em associação às estatinas, os inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) demonstraram ser eficazes na redução de eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco. Objetivo: Analisar a custo-efetividade da implementação de evolocumabe para pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares no contexto do Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil. Métodos: Um modelo de Markov foi utilizado, baseando-se em uma amostra ambulatorial de pacientes com doença arterial coronariana. Os desfechos primários analisados foram infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi), revascularização do miocárdio e morte cardiovascular. O resultado foi expresso por meio da razão de custo-efetividade incremental (RCEI), considerando-se uma taxa de desconto de 5% ao ano, e uma análise de sensibilidade foi realizada, tendo em vista a imprecisão de valores. Resultados: Selecionaram-se 61 pacientes com risco cardiovascular estimado em 35% em 10 anos, se em uso de atorvastatina 80mg/dia, e em 22,75%, se adicionado o evolocumabe. O custo global por paciente no período de 10 anos foi de R$ 46.522,44 no grupo em monoterapia com atorvastatina versus R$ 236.141,85 na terapia combinada, com uma efetividade global de 0,54 e 0,73, respectivamente. Isso resultou em uma RCEI R$ 1.011.188,07 (R$ 864.498,95 a R$ 1.296.748,43) por desfecho cardiovascular evitado. Conclusões: Apesar de não existirem padrões nacionais para custo-efetividade, os dados encontrados sugerem que a estratégia de associação do evolocumabe à terapia com estatina não é, no momento, custo-efetiva.

Abstract Background: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and left ventricular hypertrophy (LVH) secondary to systemic hypertension (HTN) may be associated with left atrial (LA) functional abnormalities. Objectives: We aimed to characterize LA mechanics in HCM and HTN and determine any correlation with the extent of left ventricular (LV) fibrosis measured by cardiac magnetic resonance (CMR) in HCM patients. Methods: Two-dimensional speckle tracking-derived longitudinal LA function was acquired from apical views in 60 HCM patients, 60 HTN patients, and 34 age-matched controls. HCM patients also underwent CMR, with measurement of late gadolinium enhancement (LGE) extension. Association with LA strain parameters was analyzed. Statistical significance was set at p<0.05. Results: Mean LV ejection fraction was not different between the groups. The E/e' ratio was impaired in the HCM group and preserved in the control group. LA mechanics was significantly reduced in HCM, compared to the HTN group. LA strain rate in reservoir (LASRr) and in contractile (LASRct) phases were the best discriminators of HCM, with an area under the curve (AUC) of 0.8, followed by LA strain in reservoir phase (LASr) (AUC 0.76). LASRr and LASR-ct had high specificity (89% and 91%, respectively) and LASr had sensitivity of 80%. A decrease in 2.79% of LA strain rate in conduit phase (LASRcd) predicted an increase of 1cm in LGE extension (r2=0.42, β 2.79, p=0.027). Conclusions: LASRr and LASRct were the best discriminators for LVH secondary to HCM. LASRcd predicted the degree of LV fibrosis assessed by CMR. These findings suggest that LA mechanics is a potential predictor of disease severity in HCM.

Tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Tocilizumab for treatment COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino con la respuesta del huésped.3 Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que actúa a través de la inhibición de la citocina interleucina 6 (IL-6), involucrada en procesos inflamatorios y sistémicos propios del sistema inmune. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency) y Admistración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT ) de nuestro país, han autorizado su uso para el manejo de diversas enfermedades entre las que se incluye la artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica, de células gigantes y artritis idiopática juvenil de múltiples articulaciones. 4-5 Posteriormente (a partir del año 2018) sus indicaciones se ampliaron para su uso en pacientes con afectación grave secundaria al denominado síndrome de liberación de citoquinas (SLC) inducido por células T-CAR. Esta indicación no es el resultado de un desarrollo clínico específico, pero sí un supuesto derivado del uso empírico de tocilizumab en dichas situaciones, donde se postula un incremento de las citocinas pro-inflamatorias, en especial la IL-6.6 En pacientes con COVID-19 grave o crítica que presentan un estado de hiperinflamación la inmunosupresión y el bloqueo de este tipo de receptores de IL-6 se plantea como beneficiosa.7 Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID19. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.8 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos(mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, duración de ventilación mecánica, duración de estadía hospitalaria, mejoría clínica al día 7-28, eventos adversos graves) y la certeza en dichos efectos. Adicionalmente se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Implementación: Este dominio contempla dossubdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron 11 ECA que incluyeron 6620 participantes en los que tocilizumab se comparó con la atención estándar u otros tratamentos. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible muestra que tocilizumab probablemente se asocia con beneficios en desenlaces críticos como mortalidad e ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, sin un incremento sustancial en el riesgo de eventos adversos severos. La certeza global en los efectos de tocilizumab sobre la salud de pacientes con COVID-19 es moderada por imprecisión. Tocilizumab se encuentra disponible en Argentina para el tratamiento de enfermedades reumatológicas, pero no se encuentra aprobado por ANMAT para su uso en pacientes con COVID-19. Se identificaron barreras mayores para su implementación en el contexto de nuestro país, que implicarían tanto la dificultad en la provisión y distribución en un contexto de alta demanda, como así también un costo comparativo muy elevado. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas entregan recomendaciones condicionales y discordantes en cuanto a su uso en pacientes con COVID-19 severo o crítico. Sin embargo, las potenciales barreras relacionadas con dificultades en el suministro apropiado y costos muy elevados podrían afectar su distribución equitativa. Ninguno de los documentos aborda el uso de tocilizumab en pacientes ambulatorios o con enfermedad no severa.

Osteoporosis de la posmenopausia: ante el desafío de elegir la estrategia terapéutica / Postmenopausal osteoporosis: facing the challenge of choosing a therapeutic strategy

La osteoporosis de la posmenopausia es una enfermedad crónica y progresiva asociada con un bajo pico de masa ósea o una rápida y persistente pérdida de masa ósea como con-secuencia del déficit de estrógenos endógenos y del envejecimiento. A pesar de que en la actualidad la oferta de medicamentos para su tratamiento en distintas etapas de la vida es muy importante, sigue siendo una enfermedad subdiagnosticada y subtratada a nivel global. La edad, las comorbilidades existentes, los tratamientos concomitantes, el riesgo de caídas, y los antecedentes familiares o personales de fracturas recientes o pasadas tanto como la densidad mineral ósea son factores que deben ser considerados en la evaluación de cada paciente para determinar el grado de riesgo de fractura En aquellos considerados con alto riesgo o riesgo inminente de fractura se recomienda iniciar un tratamiento con algún agente anabólico seguido por un anticatabólico para lograr una rápida reducción del riesgo de fractura. Por último, una adecuada adherencia en el tiempo al tratamiento es clave para alcanzar la mayor eficacia terapéutica dirigida a la reducción de la ocurrencia de fracturas por fragilidad ósea. (AU)

Postmenopausal osteoporosis is a chronic and progressive disease associated with low peak bone mass or a fast and persistent loss of bone mass as a consequence of endogenous estrogen deficiency and aging, and it is an underdiagnosed and undertreated disease worldwide. At present, there is a wide range of drugs available for the treatment of postmenopausal osteoporosis, with appropriate treatments for each phase of this stage of a woman's life. All factors that may increase the risk of bone fragility fracture should be considered at the time of patient assessment. These include age, existing comorbidities, concomitant treatments, risk of falling, family history of fractures or recent or past personal history of fractures, and the results of bone mineral density assessment. In those patients at high risk or imminent risk of fracture, it is recommended to start treatment with an anabolic agent followed by an anticatabolic agent, in order to achieve an immediate reduction of fracture risk. Finally, an adequate adherence to treatment over time will allow achieving the greatest effectiveness of the proposed therapy, which is the reduction of bone fragility fracture events. (AU)

Dramatic secukinumab-mediated improvements in refractory leprosy-related neuritis via the modulation of T helper 1 (Th1) and T helper 17 (Th17) immune pathways

Abstract A 39-year-old woman was diagnosed with relapsed multibacillary leprosy and refractory neuritis. Here, we describe an evident loss of therapeutic effectiveness after the third pulse of corticosteroids, which may be attributed to tachyphylaxis and the posterior modulation of interferon- γ (IFN-γ), tumor necrosis factor- α (TNF-α,) interleukin-17A (IL-17A), and IL-12/23p40 after the induction phase of secukinumab. In this case, plasma cytokine analysis showed that secukinumab induced a reduction in IL-17 concomitant with impressive clinical improvements in the patient's neural function. Interestingly, secukinumab induced reductions in cytokines related to Th1 responses and earlier stages of the Th17 response, including IL-23/12.

Mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a systematic review and meta-analysis

We aimed to evaluate the efficacy and safety of mepolizumab (MEP) in the management of hypereosinophilic syndrome (HES). A systematic search was performed, and articles published until March 2021 were analyzed. The primary efficacy results evaluated were hospitalization rate related to HES, morbidity (new or worsening), relapses/failure, treatment-related adverse effects, prednisone dosage ≤10 mg/day for ≥8 weeks, and eosinophil count <600/μL for ≥8 weeks. A meta-analysis was conducted, when appropriate. Three randomized controlled trials (RCTs), with a total of 255 patients, were included. The studies contemplated the use of MEP 300 mg/SC or 750 mg/IV. According to the evaluation of the proposed outcomes, when relapse rates/therapeutic failures were assessed, there was a 26% reduction with MEP 300 mg/SC (RD=-0.26; 95% CI: -0.44 to -0.08; p=0.04) and 48% reduction with MEP 750 mg/IV (RD=-0.48; 95% CI: -0.67, -0.30; p<0.00001). For the outcomes, prednisone dosage ≤10 mg/day for ≥8 weeks was 48% (RD=0.48; 95% CI: 0.35 to 0.62; p<0.00001), and the eosinophil count <600/μL for ≥8 weeks was 51% (RD=0.51; 95% CI: 0.38 to 0.63; p<0.00001), both showed a reduction with MEP 300 mg/IV and 750 mg/IV. No statistically significant differences in treatment-related adverse effects outcomes were observed for either dosage (RD=0.09; 95% CI: -0.05 to 0.24; p=0.20; RD=0.09; 95% CI: -0.11 to 0.29; p=0.39). Despite the positive effects observed for the studied outcomes, the exact significance remains unclear.

Incidence of central nervous system metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer treated with trastuzumab: A meta-analysis

This study aimed to estimate the incidence of central nervous system (CNS) metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive metastatic breast cancer (MBC) treated with trastuzumab. Studies were identified through a literature search of electronic databases. Random-effects meta-analyses were performed to estimate the incidence rate of CNS metastases, trastuzumab therapy duration, and time from trastuzumab therapy to CNS metastasis diagnosis. A meta-analysis of odds ratios was performed to evaluate the significance of a difference in CNS metastasis incidence between patients with and without trastuzumab treatment. Thirty studies (8121 trastuzumab-treated and 3972 control patients) were included. The follow-up duration was 18.9 months (95% confidence interval [CI]: 13.8, 24.1). The trastuzumab treatment duration was 9.0 months (95% CI: 7.0, 11.0). The median interval between the start of trastuzumab therapy and CNS metastasis diagnosis was 12.2 months (95% CI: 9.5, 14.7). The incidence of CNS metastasis after the start of trastuzumab therapy was 22% (95% CI: 16, 27). The incidence of CNS metastases was significantly higher in trastuzumab-treated than in non-trastuzumab-treated patients (odds ratio: 1.39 [95% CI: 1.06, 1.82], p=0.02). The survival time from the start of the study was 23.4 months (95% CI: 19.7, 27.1) in trastuzumab-treated patients and 18.4 months (95% CI: 12.7, 24.1) in patients treated with control regimens. The survival time after the development of CNS metastases in trastuzumab-treated patients was 19.2 months (95% CI: 15.6, 25.9). Approximately 22% of patients with HER2-positive MBC who were treated with trastuzumab developed CNS metastases. However, trastuzumab-treated patients had a longer survival than patients who were not treated with trastuzumab.

Peripheral Blood Inflammation Indicators as Predictive Indicators in Immunotherapy of Advanced Non-small Cell Lung Cancer / 中国肺癌杂志

BACKGROUND@#Lung cancer is the leading cause of cancer-related death, of which non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have now become one of the main treatments for advanced NSCLC. This paper retrospectively investigated the effect of peripheral blood inflammatory indexes on the efficacy of immunotherapy and survival of patients with advanced non-small cell lung cancer, in order to find strategies to guide immunotherapy in NSCLC.@*METHODS@#Patients with advanced non-small cell lung cancer who were hospitalized in The Affiliated Cancer Hospital of Nanjing Medical University from October 2018 to August 2019 were selected to receive anti-PD-1 (pembrolizumab, sintilimab or toripalimab) monotherapy or combination regimens. And were followed up until 10 December 2020, and the efficacy was evaluated according to RECIST1.1 criteria. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were followed up for survival analysis. A clinical prediction model was constructed to analyze the predictive value of neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) based on NLR data at three different time points: before treatment, 6 weeks after treatment and 12 weeks after treatment (0w, 6w and 12w), and the accuracy of the model was verified.@*RESULTS@#173 patients were finally included, all of whom received the above treatment regimen, were followed up for a median of 19.7 months. The objective response rate (ORR) was 27.7% (48/173), the disease control rate (DCR) was 89.6% (155/173), the median PFS was 8.3 months (7.491-9.109) and the median OS was 15.5 months (14.087-16.913). The chi-square test and logistic multi-factor analysis showed that NLR6w was associated with ORR and NLR12w was associated with ORR and DCR. Further Cox regression analysis showed that NLR6w and NLR12w affected PFS and NLR0w, NLR6w and NLR12w were associated with OS.@*CONCLUSIONS@#In patients with advanced non-small cell lung cancer, NLR values at different time points are valid predictors of response to immunotherapy, and NLR <3 is often associated with a good prognosis.

Primera experiencia de tratamiento con emicizumab en un paciente con hemofilia A severa e inhibidor de alto título en Uruguay / First report of emicizumab use in a patient with severe haemophilia A and high-titer inhibitor in Uruguay / Primeira experiência de tratamento com emicizumab em paciente com hemofilia A grave e inibidor de alto título no Uruguai

La hemofilia A es una coagulopatía congénita causada por la deficiencia o el mal funcionamiento del factor VIII de la coagulación. Una de las complicaciones más graves del tratamiento de la hemofilia A es el desarrollo de inhibidores que hacen que la terapia de reemplazo con FVIII sea ineficaz, dificultando la prevención y el control de los sangrados. El emicizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado biespecífico dirigido contra los factores FIXa y FX, que imita la función de cofactor del FVIII. El tratamiento profiláctico con emicizumab es seguro y eficaz para prevenir hemorragias en los pacientes con hemofilia A con y sin inhibidores. Se presenta el caso del primer paciente tratado con emicizumab en Uruguay.

Haemophilia A is a congenital coagulopathy caused by a deficiency or malfunction of coagulation factor VIII. One of the most serious complications of haemophilia A treatment is the development of inhibitors that render FVIII replacement therapy ineffective, making it difficult to prevent and control bleeding. Emicizumab is a humanized bispecific monoclonal antibody directed against factors FIXa and FX, which mimics the cofactor function of FVIII. Emicizumab has been shown to be safe and effective as prophylaxis to prevent bleeding in haemophilia A patients with or without inhibitors to FVIII. We report the first patient treated with emicizumab in Uruguay.

A hemofilia A é uma coagulopatia congênita que se caracteriza pela ausência ou mau funcionamento do factor VIII da coagulação. Uma das complicações mais sérias do tratamento da hemofilia A é o desenvolvimento de inibidores que tornam a terapia de reposição do FVIII ineficaz, dificultando a prevenção e o controle do sangramento. O emicizumab é um anticorpo monoclonal biespecífico humanizado dirigido contra os fatores FIXa e FX, que imita a função de cofator do FVIII. O tratamento profilático com emicizumab é seguro e eficaz na prevenção de sangramento em pacientes com hemofilia A com e sem inibidores. É apresentado o caso do primeiro paciente tratado com emicizumabe no Uruguai.

Justificativa e delineamento do estudo Tocilizumabe em pacientes com COVID-19 moderado a grave: estudo aberto, multicêntrico, randomizado, controlado (TOCIBRAS) / Rationale and design of the Tocilizumab in patients with moderate to severe COVID-19: an open-label multicentre randomized controlled trial (TOCIBRAS)

RESUMO Introdução: Os marcadores pró-inflamatórios desempenham papel importante na severidade de pacientes com COVID-19. Assim, terapêuticas anti-inflamatórias são agentes interessantes para potencialmente combater a cascata inflamatória descontrolada em tais pacientes. Delineamos um ensaio para testar tocilizumabe em comparação com o tratamento padrão, tendo como objetivo melhorar os desfechos por meio da inibição da interleucina 6, um importante mediador inflamatório na COVID-19. Métodos e análises: Este será um estudo aberto multicêntrico, randomizado e controlado, que comparará os desfechos de pacientes tratados com tocilizumabe mais tratamento padrão com o tratamento padrão isoladamente em pacientes com COVID-19 moderada a grave. Como critérios de inclusão, serão exigidos dois dos quatro critérios a seguir: dosagens de dímero D acima de 1.000ng/mL, proteína C-reativa acima de 5mg/dL, ferritina acima de 300mg/dL e desidrogenase lática acima do limite superior do normal. O objetivo primário será comparar a condição clínica no dia 15, conforme avaliação por meio de escala ordinal de 7 pontos aplicada nos estudos de COVID-19 em todo o mundo. O desfecho primário será avaliado por regressão logística ordinal assumindo razões de propensão proporcionais ajustadas pelas variáveis de estratificação (idade e sexo). Ética e disseminação: O TOCIBRAS foi aprovado pelos comitês de ética locais e central (nacional) do Brasil em conformidade com as atuais diretrizes e orientações nacionais e internacionais. Cada centro participante obteve aprovação do estudo por parte de seu comitê de ética em pesquisa, antes de iniciar as inscrições no protocolo. Os dados derivados deste ensaio serão publicados independentemente de seus resultados. Se tiver sua efetividade comprovada, esta estratégia terapêutica poderá aliviar as consequências da resposta inflamatória na COVID-19 e melhorar os resultados clínicos.

ABSTRACT Introduction: Pro-inflammatory markers play a significant role in the disease severity of patients with COVID-19. Thus, anti-inflammatory therapies are attractive agents for potentially combating the uncontrolled inflammatory cascade in these patients. We designed a trial testing tocilizumab versus standard of care intending to improve the outcomes by inhibiting interleukin-6, an important inflammatory mediator in COVID-19. Methods and analysis: This open-label multicentre randomized controlled trial will compare clinical outcomes of tocilizumab plus standard of care versus standard of care alone in patients with moderate to severe COVID-19. Two of the following four criteria are required for protocol enrolment: D-dimer > 1,000ng/mL; C reactive protein > 5mg/dL, ferritin > 300mg/dL, and lactate dehydrogenase > upper limit of normal. The primary objective will be to compare the clinical status on day 15, as measured by a 7-point ordinal scale applied in COVID-19 trials worldwide. The primary endpoint will be assessed by an ordinal logistic regression assuming proportional odds ratios adjusted for stratification variables (age and sex). Ethics and dissemination: The TOCIBRAS protocol was approved by local and central (national) ethical committees in Brazil following current national and international guidelines/directives. Each participating center had the study protocol approved by their institutional review boards before initiating protocol enrolment. The data derived from this trial will be published regardless of the results. If proven active, this strategy could alleviate the consequences of the inflammatory response in COVID-19 patients and improve their clinical outcomes.

Experiencia con idarucizumab como agente reversor de dabigatran / Experience with idarucizumab as a reverse agent of dabigatran

Resumen Los anticoagulantes orales directos (AOD), entre ellos dabigatrán, poseen un perfil riesgo-beneficio favorable comparados con warfarina y además no requieren monitoreo del efecto anticoagulante. Sin embargo, en ocasiones de sangrado con amenaza de vida o requerimiento de procedimiento quirúrgico de emergencia, es de gran utilidad revertir inmediatamente el efecto anticoagulante. Idarucizumab, fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado, revierte inmediatamente el efecto de dabigatrán y es actualmente el único agente reversor de un AOD disponible en Argentina. Presentamos una serie de 8 pacientes a los que se les administró idarucizumab para revertir el efecto de dabigatrán. Todos eran mayores de 65 años, recibían 110 o 150 mg cada 12 horas de dabigatrán y 7/8 estaban anticoagulados por fibrilación auricular; tres tenían indicación discutida para AOD y otro, una dosis mayor a la recomendada. Dos requirieron reversión debido a una cirugía de urgencia, y 6 tuvieron sangrado con amenaza de vida: tres hemorragias digestivas y tres sangrados intra-craneanos (en dos ocasiones traumático). En todos los casos se observó normalización de la hemostasia quirúrgica o control de sangrado crítico. No se observaron complicaciones trombóticas posteriores a la administración del antídoto. Dos fallecieron dentro de los 30 días de la administración por causas no relacionadas con la reversión. Ninguno de nuestros pacientes requirió administración de una segunda dosis de idarucizumab. Nuestro resultado es similar a lo informado en la literatura internacional.

Abstract Direct oral anticoagulants (DOACs), among them dabigatran, have a favorable benefit-risk profile compared with warfarin, and no monitoring of the anticoagulant effect is required. However, reversing the anticoagulant effect immediately is very useful in cases of life-threatening bleeding and emergency surgical procedure requirement. Idarucizumab, a humanized monoclonal antibody fragment, is currently the only reversal agent of a DOAC available in Argentina. Idarucizumab immediately reverse the effect of dabigatran. We present a series of 8 real-life clinical cases who received idarucizumab to reverse the effect of dabigatran. All of the patients were older than 65 years, were receiving 110 or 150 mg every 12 hours of dabigatran and 7/8 were anticoagulated because of atrial fibrillation. Three had a debatable indication for DOACs and another, a higher dose than recommended. Two required reversal due to emergency surgery, and 6 cases had life-threatening bleeding: three gastrointestinal hemorrhages and three intracranial bleeding (Two had a head trauma). In all cases normalization of surgical hemostasis or control of critical bleeding was observed. No hemorrhagic or thrombotic complications were observed after antidote administration. Two died within 30 days of administration of idarucizumab, due to causes unrelated to the reversal. None of our patients required administration of a second dose of idarucizumab. Our result is similar to that reported in international literature.

Standard treatment with bevacizumab as targeted therapy in cervical cancer

ABSTRACT Metastatic, recurrent, or persistent disease in cervical cancer has a poor prognosis. Historically, this group of patients has had limited treatment options, even with the best cytotoxic treatments (platinum-based chemotherapy [CT] doublets). Therefore, investigating new medications that help improve the patient's quality of life and survival has been essential. Angiogenesis has been shown to play a critical role in tumor cell growth and survival. Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal G1 immunoglobulin targeted against vascular endothelial growth factor. The combination of CT and bevacizumab is associated with an increase in overall survival as well as in progression-free survival and response rates.

Tocilizumab en infección por COVID-19 / Tocilizumab in COVID-19 infection

CONTEXTO CLÍNICO: La enfermedad por el Coronavirus 2019 (COVID­19, por su sigla en inglés Coronavirus Disease 2019) es una enfermedad respiratoria de humanos producida por un nuevo coronavirus identificado con la sigla SARS-CoV-2. El 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaro la COVID-19 como una pandemia. Desde ese momento hasta el 1 de julio de 2020, su circulación se ha reportado en más de 210 países reportándose más de 4.200.000 casos activos y más de 6.300.000 casos cerrados, de los cuales el 8% de estos murió (514900 casos). El período de incubación de la infección por SARS-Cov-2 es de 2 a 14 días. La mayor parte de los contagios se producen persona a persona, siendo altamente transmisible.3 La clínica varía desde casos asintomáticos a cuadros febriles con tos y dificultad respiratoria, neumonía y distrés respiratorio. También puede acompañarse de alteraciones gastrointestinales. 3 Según datos observacionales de China, del 87,9% de los casos que fueron hospitalizados por fiebre, el 15,7% desarrolló un cuadro de neumonía severa. El departamento de medicina interna del Hospital de Brigham de la escuela de medicina de Harvard ha postulado una clasificación clínico-terapéutica de la enfermedad que divide el curso de la misma en diferentes etapas y a su vez identifica dos subconjuntos patológicos superpuestos pero diferentes entre sí, desencadenados el primero de ellos por el virus y el segundo por la respuesta del huésped al virus. TECNOLOGÍA: Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra el receptor humano de interleucina 6 (IL-6) del subtipo de inmunoglobulina IgG1. Se administra lentamente (infusión durante 60 minutos) por vía intravenosa a una dosis de 8mg / kg en pacientes> 30 kg o 12 mg / kg en pacientes <30 kg. En pacientes con mala respuesta, se pueden administrar dos dosis adicionales (máximo 3 dosis en total) administradas, con un intervalo mínimo de 8 horas entre dosis. Tocilizumab se encuentra aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) desde el año 2017 para el tratamiento del síndrome de liberación de citocinas (CRS, por sus siglas del inglés cytokine release syndrome) grave o potencialmente mortal causado por terapia CAR-T (del inglés Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy). También tiene indicaciones aprobadas por la FDA para artritis reumatoide, arteritis de células gigantes, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis idiopática juvenil sistemática. La FDA ha autorizado el uso de tocilizumab para el tratamiento del COVID-19 dentro de ensayos clínicos de fase III.12 En la Argentina se encuentra aprobado por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de tocilizumab en el tratamiento de la infección por COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas y guías de práctica clínica (GPC) y recomendaciones de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron siete estudios observacionales, dos ETS y 16 GPC o recomendaciones, acerca del uso de tocilizumab en el tratamiento de la infección por COVID-19. Se incluyeron además dos comunicados de prensa acerca de resultados interinos de estudios aleatorizados. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad proveniente de series de casos con infección severa por COVID-19, sugiere que, el agregado de tocilizumab a otras terapias de sostén, podría reducir la mortalidad de estos pacientes y se asociaría a un aumento de infecciones secundarias. Sin embargo, la incertidumbre acerca de la eficacia del tocilizumab es elevada, al contar con datos parciales del análisis interino de un ensayo clínico que no encontró una ventaja en cuanto a mortalidad o necesidad de asistencia respiratoria mecánica asociada al uso de tocilizumab en pacientes con infección respiratoria por COVID-19. Esta incertidumbre, no permite emitir una recomendación a favor o en contra de su empleo. Sin embargo, es importante tener en cuenta que se encuentran en curso 58 estudios experimentales a la fecha de realizar este documento, por lo que puede ser que la incertidumbre actualmente existente se reduzca en el corto a mediano plazo. El Ministerio de Salud de la Argentina no recomienda su empleo, debido a la falta de certeza en torno a su efectividad, asociado a su elevado costo. Entidades como la Organización Mundial de la Salud o el Centro de Control de Infecciones de los Estados Unidos, no mencionan su uso. Algunas organizaciones como la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas, la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Quebec, y un consenso de expertos en Bélgica, mencionan su uso en el contexto de un ensayo clínico y en casos graves o críticos. El consenso de expertos de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Italia (Lombardía) y el Consejo de Salud Chino, recomiendan su uso en pacientes con enfermedad respiratoria grave. Debido a la urgencia en la realización de este documento relacionado con la pandemia por COVID-19, este documento difiere de los usualmente disponibles en su proceso, formato y tiempos de consulta pública.